다중표적 쿠마린 기반 항항체 개발

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13370(2023) 이 기사 인용

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C4 위치에 메틸 에스테르 부분을 포함하는 새로운 일련의 7-치환 쿠마린 지지체를 합성하고 독소루비신(DOX)을 사용하여 MCF-7 및 MDA-MB-231 유방암 세포주에 대한 시험관 내 항증식 활성을 테스트했습니다. 참고로. 화합물 2와 8은 IC50 = 5.6μM의 DOX와 비교하여 각각 IC50 = 6.0 및 5.8μM의 MCF-7에 대해 눈에 띄는 선택성을 나타냈습니다. 화합물 10, 12 및 14는 에스트로겐 음성 세포에 대해 IC50 = 2.3, 3.5 및 1.9 μM(각각)의 DOX(IC50 = 7.3 μM)와 비교하여 상당한 선택성을 나타냈습니다. 가장 유망한 화합물은 각각 erlotinib 및 exemestane(EXM)을 표준으로 사용하여 표피 성장 인자 수용체 및 아로마타제(ARO) 효소 억제제로 테스트되었습니다. 결과는 화합물 8이 가장 높은 억제 활성(EXM 효능의 94.73%)을 유도한 반면, 화합물 10과 12는 각각 Erlotinib 효능의 97.67%와 81.92%를 나타냄을 입증했습니다. 추가 조사에 따르면 유망한 후보 8, 10 및 12는 G0-G1 및 S 단계에서 세포주기 정지를 일으키고 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다. 기계적 경로는 카스파제-9 및 Bax/Bcl-2 비율을 증가시킴으로써 확인되었습니다. 도킹, 생체 이용률 ADMET 스크리닝 및 QSAR 연구를 포함한 일련의 in silico 방법도 수행되었습니다.

여성 암 사망률의 주요 원인 중 하나는 두 번째로 흔한 암인 유방암(BC)입니다1. BC의 약 75%는 에스트로겐 수용체(ER)2에 의해 발생합니다.

에스트로겐 생합성 억제는 폐경기 여성의 호르몬 의존성 BC 치료에 대한 효과적인 접근법 중 하나입니다3. 아로마타제 효소(ARO)는 BC 세포에서 발견되는 증가된 에스트로겐 수준을 조절할 수 있는 효소 메커니즘 중 하나입니다. 엑세메스탄(EXM)(Ia)은 보고된 강력한 아로마타제 억제제(AI) 중 하나입니다4.

반면, BC 세포에서 가장 자주 과발현되는 수용체는 티로신 키나제 수용체(TKR), 예를 들어 표피 성장 인자 수용체(EGFR)5입니다. 따라서 이러한 수용체를 표적으로 삼는 것은 새로운 항암제를 개발하는 유망한 방법입니다. 이러한 맥락에서, 다양한 형태의 암에서 고도로 발현되는 최초의 보고된 EGFR 억제제는 Erlotinib(Ib)6,7입니다.

더욱이, 다양한 세포사멸 경로를 표적으로 삼는 것도 모든 유형의 암에 효과적인 접근법입니다8,9. 모든 경로 단계는 암 치료의 표적이 될 수 있습니다10.

위의 내용을 고려하여 선택성이 향상된 새로운 항암후보물질의 개발 및 합성이 필수적이다. 쿠마린 함유 약물의 다양한 생물학적 특성, 특히 항암 활성은 많은 관심을 불러일으켰습니다. 쿠마린의 생물학적 특성에 대한 조사를 통해 아로마타제 억제, 키나제 억제, 세포 주기 정지, 혈관 신생 억제 등 다양한 암 경로를 표적으로 삼을 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다14,15.

EXM(Ia)16,17 및 erlotinib(Ib)18(그림 1a)의 구조 연구는 새로운 강력한 ARO/EGFR 억제제의 합리적인 설계에 도움이 되는 중요한 구조적 정보를 제공했습니다.

(a) EXM(Ia) 및 Erlotinib(Ib)의 주요 구조적 특징. (b) 강력한 항유방암제로서 보고된 쿠마린 유도체가 포함된 디자인 차트.

중요한 것은 쿠마린 골격(II-VII)과 그 구조적 특성을 기반으로 한 다양한 항암 후보물질이 다중표적 항BC19,20,21,22,23 개발을 위한 주요 약리단으로 선정되었다는 점이다. 이 연구에서 분자 설계는 주로 두 가지 전략을 기반으로 했습니다.

첫 번째 전략에서는 이전 증거를 기반으로 EXM(Ia)과 Erlotinib(Ib)를 주요 항BC 화합물로 선택했습니다(그림 1a). 둘째, 다음을 통해 납 화합물의 구조적 최적화(그림 1b):

평면 쿠마린(1,2-벤조피론) 지지체는 에를로티닙의 퀴나졸린 지지체와 EXM의 테트라히드로나프탈렌-1,7-디온 핵과 생물학적 동배체입니다. 이러한 골격은 항암 활동에 필수적입니다24,25.