벤조일의 피리딘 변이체의 전산 ​​모델링 및 합성

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12236(2023) 이 기사 인용

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교모세포종은 치료 옵션이 매우 제한적인 매우 공격적인 뇌종양입니다. 새로운 항교모세포종 약물을 찾기 위해 우리는 일반적인 지질 저하 약물인 페노피브레이트와 첫 번째 프로토타입 교모세포종 약물인 PP1에 존재하는 벤조일-페녹시-아세트아미드(BPA) 구조에 대한 특정 구조적 변형에 중점을 두었습니다. 여기에서 우리는 가장 효과적인 교모세포종 약물 후보의 선택을 개선하기 위한 광범위한 컴퓨터 분석을 제안합니다. 처음에는 100개 이상의 구조적 BPA 변형이 분석되었으며 수용성(-logS), 계산된 분배 계수(ClogP), BBB 교차 확률(BBB_SCORE), CNS 침투 확률(CNS-MPO) 및 계산된 심장 독성과 같은 물리화학적 특성이 분석되었습니다. (hERG)를 평가했습니다. 이 통합 접근법을 통해 우리는 향상된 BBB 침투성, 수용성 및 낮은 심장 독성을 보여주는 BPA의 피리딘 변형을 선택할 수 있었습니다. 여기에서는 세포 배양에서 상위 24개 화합물을 합성하고 분석했습니다. 그 중 6개는 0.59~3.24μM 범위의 IC50으로 교모세포종 독성을 나타냈습니다. 중요한 것은 화합물 중 하나인 HR68이 뇌종양 조직에 3.7 ± 0.5 μM로 축적되어 교모세포종 IC50(1.17 μM)을 3배 이상 초과한다는 것입니다.

교모세포종은 가장 공격적인 뇌종양으로 5년 환자 생존율이 5%1 미만으로 매우 낮습니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 신경교종양은 1등급과 2등급(저등급 신경교종), 3등급(역형성), 4등급(교모세포종)으로 분류됩니다2. 현재의 표준 치료 요법에는 최대 수술 절제술과 방사선 요법, 테모졸로마이드(TMZ)3를 사용한 병용 및 유지 치료가 포함됩니다. 또한 교모세포종에서는 매우 다양한 유전적 및 후생적 변형이 발견되었으며, 그 중 p53, EGFR, PTEN 및 IDH 돌연변이가 가장 흔합니다4,5,6,7,8,9. 그러나 이러한 검증된 분자 표적뿐만 아니라 면역 체크포인트 억제제10, 종양 백신11, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T) 치료법12을 포함한 면역요법은 모두 광범위하게 연구되었지만 교모세포종 환자의 치료 결과를 크게 개선하지 못했습니다.

보다 효과적인 교모세포종 치료법을 개발하기 어려운 데에는 몇 가지 이유가 있습니다. (1) 교모세포종은 단일 치료법을 통해 동시에 차단할 수 없는 많은 조절 장애 경로가 특징입니다. (2) 교모세포종은 침윤성이 높고 이질적인 종양으로 치료가 매우 어렵습니다. 주변 뇌 영역의 기능을 손상시키지 않고 외과적 절제로 제거합니다14; (3) 교모세포종은 초기 단계에서 진단하기 어렵기 때문에 진단 시 침윤성이 높고 혈관이 형성된 종양이 큰 경우가 많습니다15. (4) 임상 프로토콜을 최적화하기 위해 설치류 동계 모델과 환자 유래 모델을 사용하는 것이 일반적입니다. 한 가지 주요 문제는 이러한 실험적 종양이 일반적으로 인간의 실제 종양보다 ~ 103-104 작다는 것입니다. 따라서 이러한 작은 동물 모델에서 얻은 약물 전달, 약물 보유 및 조직 침투 실험의 데이터는 교모세포종 환자에게 추정하기 어렵습니다. 마지막으로 (5) 혈액뇌장벽(BBB)은 대부분의 항암제가 임상적으로 관련된 농도로 종양 부위에 도달하는 것을 방지하며, BBB 침투를 향상시키는 현재 방법은 교모세포종 환자에게 그다지 효과적이지 않습니다17.

BBB를 쉽게 통과하는 약물 중 하나는 테모졸로미드(TMZ)입니다. 경구 투여 시 TMZ 최대 혈장 농도는 약 1시간 내에 도달할 수 있으며 제거 반감기는 약 1.8시간입니다. 중요한 것은 TMZ의 중추신경계(CNS)로의 침투 효율이 실험적으로 혈장 수준의 약 20%로 추정된다는 것입니다. logBB(뇌혈액 분포)18를 계산하기 위해 이 추정치를 적용하면 -0.7의 값이 생성되므로 이는 BBB를 통과하는 화합물의 높은 능력을 나타냅니다. 이러한 긍정적인 특징에도 불구하고, TMZ로 치료된 교모세포종 환자는 TMZ 내성이 발생하고 재발성 종양은 사실상 치료가 불가능합니다19.